Полный агонист это лиганд обладающий

Полный агонист это лиганд обладающий

Фармакодинамика

Фармакодинамика состоит из первичной и вторичной фармакологических реакций. Первичная фармакологическая реакция представляет собой взаимодействие биологически активных веществ, включая лекарственные вещества, с циторецепторами (или мы просто говорим с рецепторами). В результате такого взаимодействия развивается вторичная фармакологическая реакция в виде изменения метаболизма и функций органов и клеток. Нерецепторные механизмы действия лекарственных средств встречаются редко. Например, отсутствуют рецепторы для ингаляционных наркозных средств, плазмозаменителей, осмотических мочегонных средств.

Что же такое циторецепторы? Циторецепторы – это биомакромолекулы белковой природы созданы природой для эндогенных лигандов – гормонов, нейромедиаторов и так далее.

Лиганды – это вещества, способные связываться с циторецептором и вызывать специфический эффект. Они могут быть эндогенные, о чем говорилось выше (гормоны, нейромедиаторы), а также экзогенные, это ксенобиотики (например, лекарственные средства). Рецепторы имеют активные центры – это функциональные группы аминокислот, фосфатидов, сахаров и так далее. Лекарственные средства устанавливают с рецепторами физико-химические связи – вандерваальсовы, ионные, водородные – по принципу комплементарности, то есть активные группы лекарств взаимодействуют с соответствующими группами активного центра рецептора. Эти связи у большинства лекарств непрочные и обратимые. Но бывают прочные ковалентные связи лекарственного вещества и рецептора. Эта связь необратима. Например, тяжелые металлы, противоопухолевые средства. Такие лекарственные вещества высокотоксичны.

По отношению к рецепторам лекарственные вещества обладают: аффинитетом и внутренней активностью. Аффинитет (сродство) – это способность образовывать комплекс с рецептором. Внутренняя активность – это способность вызывать клеточный ответ.

В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности лекарственные вещества делят на 2 группы: агонисты и антагонисты. Агонисты (от греч. соперник) или миметики (от греч. подражать) – это вещества с умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью. Агонисты делятся на: полные агонисты, они вызывают максимальный ответ; частичные агонисты (парциальные). Они вызывают менее значительный ответ. Антагонисты или блокаторы – это вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они препятствуют развитию клеточного ответа. Вещества, которые блокируют активные центры рецепторов, являются конкурентными антагонистами. Антагонисты, обладая высоким аффинитетом, более продолжительно связываются с циторецепторами. Некоторые вещества могут проявлять свойства агонистов-антагонистов, когда одни рецепторы возбуждаются, а другие – угнетаются.

Лекарственные средства могут присоединяться не к активному центру, а к аллостерическому центру рецептора. В этом случае они модифицируют структуру активного центра, и изменяет реакцию на лекарства или эндогенные лиганды. Например, аллостерическими рецепторами являются бензодиазепиновые рецепторы, когда лекарства бензодиазепинового ряда взаимодействуют с бензодиазепиновыми (аллостерическими) рецепторами, повышается аффинитет ГАМК-рецепторов к ГАМКислоте.

Циторецепторы классифицируют на 4 типа. 1 –рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами мембраны клеток. 2 – рецепторы ионных каналов мембраны клеток, они повышают проницаемость мембран для натрия, калия, кальция, хлора и обеспечивают мгновенный клеточный ответ. 3 – рецепторы, взаимодействующий с G-белками (мембранные белки). При возбуждении таких рецепторов образуются внутриклеточные биологически активные вещества – вторичные мессенджеры (от англ. «посредник», «вестник»), например цАМФ. 4 – рецепторы-регуляторы транскрипции. Эти рецепторы находятся внутри клетки (ядро, цитоплазма, то есть ядерные, цитозольные белки). Эти рецепторы взаимодействуют с гормонами (тиреоидные, стероидные), витамины А и Д. В результате такого взаимодействия изменяется синтез многих функционально активных белков.

Типовые механизмы действия лекарственных веществ. Их можно разделить на 2 группы: высокоизбирательные (рецепторные), неизбирательные (не связаны с рецептором). Различают 6 видов рецепторных механизмов действия лекарств.

1. Миметический эффект – это воспроизведение действия эндогенного (естественного) лиганда, то есть лекарственное вещество взаимодействует с рецептором и вызывает те же эффекты, что и эндогенный лиганд. Для проявления миметического действия надо, чтоб лекарственное вещество имело большое структурное сходство с лигандом (ключ-замок). Вещества, возбуждающие рецептор называются миметиками. Например, миметик карбахолин (лекарственный препарат) возбуждает рецептор – «холинорецептор». Эндогенный лиганд этого рецептора является ацетилхолин. Лекарственные средства, обладающими миметическим эффектом, называются «агонистами». Агонисты непосредственно возбуждают рецептор или повышают функцию рецептора:

2. Литический эффект или конкурентная блокада естественного лиганда. В этом случае лекарственное вещество лишь сходно с естественным лигандом. Этого достаточно, чтоб связаться с рецептором, но недостаточно, чтоб возбудить его. То, связавшись частично с рецептором, лекарственное вещество и сам не может возбудить рецептор и не дает возможности естественному лиганду соединиться с рецептором. Эффект лиганда отсутствует, наступает блокада рецептора. Лекарственные вещества, блокирующие рецепторы называются «блокаторами» или «литиками» (адренолитики, холинолитики).

рецептор лиганд блокатор

Если концентрация эндогенного лиганда повышается, то он может вытеснить (путем конкуренции) лекарственное вещество из связи с рецептором. Лекарственные средства, которые препятствуют действию «лиганд-агонистов» называются антагонистами. Они бывают конкурентными и неконкурентными.

3. Аллостерическое или неконкурентное взаимодействие. Кроме активного центра рецептор имеет еще аллостерический центр, который регулирует скорость ферментативных реакций. Лекарственное средство, связываясь с аллостерическим центром либо «открывает» активный центр, либо «закрывает» его. В первом случае рецептор «активируется», во втором – «блокируется.

4. Активация либо ингибирование ферментов (внутриклеточное или внеклеточное). В этих случаях рецептором для лекарственных веществ выступают ферменты. Например, лекарства: фенобарбитал, зиксорин – активируют микросомальные ферменты. Ниламид ингибирует фермент МАО.

5. Изменение функций транспортных систем и проницаемости мембран клеток и органелл. Например, верапамил, нифедипин блокируют медленные кальцевые каналы. Антиаритмические средства, местные анестетики изменяют проницаемость мембран для ионов.

6. Нарушение функциональной структуры макромолекулы. Например, противосудорожные, противоопухолевые средства.

К неизбирательным типовым механизмам действия лекарств относят. 1. Прямое физико-химическое взаимодействие лекарственных веществ. Например, натрия гидрокарбонат нейтрализует соляную кислоту желудка при повышенной кислотности, активированный уголь адсорбирует токсины. 2. Связь лекарственных средств с низкомолекулярными компонентами организма (ионы, микроэлементы). Например, трилон Б связывает ионы кальция в организме.

Виды действия лекарственных средств.

1. Резорбтивное действие (резорбция – всасывание) – это действие лекарственных средств, которое развивается после всасывания их в кровь. Это действие еще называют «общее действие». Например, нитроглицерин под язык. Инъекционные формы препаратов.

2. Местное действие – это действие лекарственных средств на месте его приложения (кожа, слизистые). Например, мази, пасты, присыпки, полоскания с использованием препаратов, оказывающих противовоспалительное, вяжущее, прижигающее действие.

Рефлекторное действие – это, когда лекарственный препарат действует на нервные окончания, что приводит к появлению ряда рефлексов со стороны органов и систем. Может одновременно развиваться и рефлекторное и местное и резорбтивное действия. Примеры рефлекторного действия. Валидол (под язык) рефлекторно расширяет сосуды сердца, в результате чего исчезают боли в сердце. Горчичники оказывают и местное (покраснение кожи) и рефлекторное действие. Действие горчичников на кожу сопровождается местным действием (покраснение кожи) и рефлекторным, связанным с раздражением чувствительных нервных окончаний горчичным эфирным маслом. При этом развивается 2 рефлекса.

Первый – аксон-рефлекс замыкается на уровне спинного мозга. При этом расширяются сосуды того органа, который топографически связан с рефлексогенными зонами Захарьина-Геда, на которые положили горчичник. Это расширение сосудов больного органа называется трофическим действием горчичников.

Второй рефлекс замыкается на уровне коры головного мозга. Больной чувствует боль жжение в месте нанесения горчичников, а ощущения формируются в коре головного мозга. Итак, в коре головного мозга возникают 2 очага возбуждения: один связан с горчичником, второй – связан с больным органом. Если доминирует очаг возбуждения с рецепторов кожи, то реализуется «отвлекающее» действие, то есть снимается боль с внутренних органов (стенокардия, кашель при бронхитах).

4. Центральное действие – это действие лекарственных средств на центральную нервную систему. Например, снотворные, успокаивающие, наркозные средства.

5. Избирательное действие – это преимущественное действие лекарственных средств на определенные органы и системы или на определенные рецепторы. Например, сердечные гликозиды.

6. Неизбирательное (протоплазматическое) действие лекарственных веществ, когда препарат действует однонапрвленно на большинство органов и тканей организма. Например, антисептическое действие солей тяжелых металлов обусловлено блокадой SH-групп тиоловых ферментов любых тканей организма. Этим объясняется и терапевтическое и токсическое действие лекарств. Хинин, например, оказывает мемраностабилизирующее действие в сердце, гладких мышцах, центральной нервной системе, периферической нервной системе. Поэтому хинин многообразен как лекарственный препарат и у него многообразны побочные эффекты.

7. Прямое действие – непосредственное действие лекарственного средства на определенный орган или процесс. Например, сердечные гликозиды прямо действуют на сердце (увеличивают силу сердечных сокращений).

8. Косвенное действие лекарственных средств. Под косвенным действием подразумевают вторичные изменения функций органа в результате прямого влияния препарата на другой орган или систему. Например, сердечные гликозиды за счет прямого действия на сердце увеличивает силу сердечных сокращений, что вызывает улучшение общей гемодинамики, в том числе и почек. В результате – косвенно увеличивается диурез. Таким образом, мочегонное действие сердечных гликозидов – это косвенное действие.

9. Главное действие препарата – это то действие, которое лежит в основе его лечебного или профилактического применения: дифенин – противосудорожное действие, новокаин – обезболивающее (местное действие), фуросемид – мочегонное.

10. Побочное действие – это способность лекарственного средства вызывать помимо главного действия, другие виды действия на органы и системы нежелательные и даже приносящие вред. Например, при спазме кишечника хорошо помогает атропин – он «снимает» спазм, но одновременно вызывает сухость во рту (это – побочный эффект).

Стоматологам! При длительном применении противосудорожного средства дифенина (при эпилепсии) может возникнуть гиперпластический гингивит (воспаление слизистой десны). Однако это побочное действие дифенина иногда используют стоматологи для ускорения регенерации слизистой оболочки полости рта.

11. Токсическое действие – это резкие сдвиги функций органов и систем, выходящие за пределы физиологических при назначении чрезмерно больших доз препаратов или в результате повышенной чувствительности больного к этому препарату. Токсическое действие препаратов может проявляться по-разному6 аллергической реакцией, угнетение сердечно-сосудистой деятельности, угнетение дыхания, угнетение кроветворения и так далее.

Можно выделить еще обратимое действие лекарственных веществ, необратимое действие лекарственных средств. Пример обратимого действия – это прозерин, который обратимо ингибирует холинэстеразу (связь с этим ферментом непрочная и недлительная). Пример необратимого действия – действие прижигающих средств (коагуляция белков)Реакции, обусловленные длительным приемом и отменой лекарственных средств: кумуляция, сенсибилизация, привыкание, тахифилаксия, синдром «отдачи», синдром «отмены», лекарственная зависимость.

1. Кумуляция – это накопление лекарственного вещества или его эффектов в организме. Кумуляция бывает двух видов. Во-первых – это материальная (физическая), когда в организме накапливается само лекарственное вещество. Причины: медленная инактивация препарата, стойкое связывание с белками крови, патология печени, почек, повторная реабсорбция и так далее. Для предотвращения материальной кумуляции надо: уменьшить дозу вещества, увеличить интервалы между приемами! Во-вторых – это функциональная кумуляция, когда накапливается эффект лекарственного средства. Такую кумуляцию можно наблюдать при приеме алкоголя. Сам этиловый спирт быстро окисляется в организме и не накапливается. Но при частом применении его эффект усиливается (накапливается) и проявляется в виде психоза («белая горячка»).

2. Сенсибилизация – это усиление действия лекарственных веществ при их повторном введении даже в малых дозах. Это реакция иммунной природы и она может возникнуть к любым лекарственным средствам (анафилактический шок).

3. Привыкание (толерантность) – это снижение эффекта при повторном введении лекарственного средства в той же дозе. Например, при постоянном приеме снотворных средств или капель от насморка они перестают действовать, то есть наступает привыкание. При постоянном приеме морфина также наступает привыкание, что вынуждает «морфинистов» увеличивать дозу морфина до 10 – 14 грамм в сутки.

Причины привыкания. Снижение чувствительности рецепторов к некоторым препаратам. Например, снижается чувствительность к некоторым противоопухолевым средствам, что вынуждает менять препарат. Снижение возбудимости чувствительных нервных окончаний (слабительные). Ускоренная инактивация препарата в силу индукции микросомальных ферментов печени (фенобарбитал). Включение механизмов компенсации, которые снижают вызванный препаратом сдвиг. Например, даем препарат, снижающий артериальное давление, в организме наступает задержка жидкости и компенсаторно повышается артериальное давление. Аутоингибирование, то есть за счет избытка лекарственного вещества происходит связывание с рецептором нескольких молекул лекарственного вещества. Наступает «перегрузка» рецептора. В результате, эффект препарата снижается.

Эффект «привыкания» можно устранить: если делать перерывы в лечении, чередовать препараты, комбинировать с другими лекарственными средствами.

4. Тахифилаксия – это острая форма привыкания, которая развивается после повторного введения препарата в пределах от нескольких минут до одних суток. Например, вводим эфедрин и наблюдаем значительное повышение артериального давления, а при повторном введении через несколько минут эффект слабый, а еще через несколько минут эффект еще слабее. Тахифилаксия наступает к эфедрину, адреналину, норадреналину. Тахифилаксия объясняется тем, что при повторном введении препарат не может полностью связаться с рецептором, так как он еще занят первой порцией препарата.

5. Синдром (феномен) отдачи наступает после внезапного прекращения введения препарата. При этом наступает суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по сравнению с долечебным периодом. Растормаживание регуляторных процессов. Например, после внезапной отмены клофелина у больного с гипертонической болезнью, может наступить гипертонический криз (резкий подъем артериального давления). Наступил взрыв регуляторных реакций. Чтобы избежать феномена «отдачи» надо постепенно уменьшать дозу препарата (не отменять внезапно).

6. Синдром (феномен) «отмены» наступает после внезапного прекращения введения препарата. В отличие от синдрома «отдачи», в данном случае наступает подавление физиологической функции. Например, при назначении больному гормональных препаратов глюкокортикоидов подавляется выработка собственных гормонов (по принципу обратной связи). Надпочечники как бы атрофируются. И резкая отмена препарата сопровождается острой гормональной недостаточностью.

7. Лекарственная «зависимость» развивается при повторном приеме психотропных лекарственных средств. Лекарственная зависимость бывает психическая и физическая. По определению экспертов ВОЗ психическая зависимость – это состояние, при котором лекарственное средство вызывает чувство удовлетворения и психического подъема. Это состояние требует периодического и постоянного введения лекарственного средства, чтобы испытать удовольствие и избежать дискомфорта. Другими словами, психическая зависимость – это «пристрастие» или болезненное влечение. Психическая зависимость обусловлена способностью наркотиков повышать освобождение дофамина в полосатом теле, гипоталамусе, лимбической системе, коре больших полушарий. по мере развития пристрастия лекарство изменяет обмен веществ в клетках мозга и становится необходимым регулятором функции многих нейронов. Внезапное лишение тонизирующего средства вызывает синдром «абстиненции» (синдром 2отнятия», «лишения»). Этот синдром проявляется рядом физических расстройств и наступает «физическая зависимость». Физические расстройства могут быть очень серьезными: нарушение сердечно-сосудистой системы, возбуждение, бессонница, судороги или угнетение, депрессия, попытки к самоубийству. Чтобы прервать синдром абстиненции человек должен ввести наркотик и готов идти на «все», чтобы его достать. Вещества, вызывающие лекарственную зависимость: алкоголь и подобные вещества, барбитураты, препараты опия, кокаин, фенамин, вещества типа каннабиса (гашиш, марихуана), галлюциногены (ZSD, мескалин), эфирные растворители (толуол, ацетон,CCL4).



Source: StudFiles.net


Добавить комментарий