Полиоксидоний при щитовидке

Полиоксидоний при щитовидке

□03484 104

Зуева Анна Анатольевна

ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СДВИГИ И УРОВЕНЬ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА И ДИФФУЗНОГО ТОКСИЧЕСКОГО

ЗОБА

14.00.16-Патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

Чита2009

003484104

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Цыбиков Намжил Нанзатович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Патеюк Андрей Владимирович

кандидат медицинских наук Ключерева Наталья Николаевна

Ведущая организация: ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН (г. Новосибирск)

Защита диссертации состоится «_» декабря 2009 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГОУ ВПО «Читинская государственная академия Росздрава»

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Читинская государственная академия Росздрава»

Автореферат разослан «_» ноября 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Гаймоленко И.Н.

Актуальность проблемы. В настоящее время тиреоидная патология является наиболее частой в структуре эндокринных заболеваний. Вероятно, такая тенденция сохранится и в последующие годы, так как за последнее десятилетие отмечается неуклонное увеличение распространенности заболеваний щитовидной железы (ВалдинаЕ.А., 2001; ВелдановаМ.В., 2005; Балаболкин, М.И., 2007). В Забайкальском крае заболеваемость ДТЗ составляет 1,17 человека, а ХАИТ 1,9 человека на 1000 населения. Применение новых методов исследования позволяет уточнить и переосмыслить этиологию и механизмы развития заболеваний щитовидной железы. Следовательно, необходимо совершенствование терапевтических мероприятий, применяемых в повседневной клинической практике (Дедов ИМ. и др., 2000).

В связи с научными достижениями последних лет становится возможным более детальное и глубокое изучение этиопатогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (АЗЩЖ). На сегодняшний день общепринятой концепцией развития АЗЩЖ является теория R. Volpe (1977), согласно которой в их патогенезе основная роль отводится первичным нарушениям иммунорегуляции — дефекту регуляторных Т-лимфоцитов, в результате которого нарушена элиминация «запрещенного» клона Т-клеток. Помимо дефекта в клеточном звене иммунитета в патогенезе АЗЩЖ немаловажную роль играет гиперпродукция провоспалительных цитокинов. Изучению особенностей развития данных заболеваний посвящено много работ (Болотская С.А., 2002; Жигжитова Е.Б., 2002; Гусова 3.JL, 2002; МаркеловаЕ.В, 2002; Зинке-вич О.И., 2006; Гвоздева О.В., 2008), но все они, к сожалению, противоречивы.

В клинической картине АЗЩЖ довольно часто присутствуют симптомы поражения как центральной, так и периферической нервной системы. В литературе эти проявления расцениваются как «функциональные», носящие временный характер нарушения, связанные с дефицитом или же избытком тирео-идных гормонов. Вместе с тем, клиницисты описывают такие поражения центральной нервной системы, как «энцефалопатия Хашимото» и дегенерация мозжечка, сопровождающиеся появлением белка в ликворе, что не укладывается в общепринятые представления и требует дальнейшего изучения.

В настоящее время лечение тиреопатий сводится к устранению основных симптомов заболеваний. При ДТЗ, в основном, проводится длительная терапия тиреостатиками (препараты группы тотивдов), а при ХАИТ — восполнение недостатка тиреоидных гормонов (препараты группы левотирокси-на). Но, к сожалению, традиционные методы лечения не приводят к развитию полной клинико-иммунологической ремиссии (Абрамова H.A., 2005). При всех применяющихся методах лечения ДТЗ развиваются рецидивы заболевания,

что увеличивает риск возникновения осложнений с последующей инвалидиза-цией лиц трудоспособного возраста.

Поэтому возникает необходимость уточнения патогенетических механизмов развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы.

Цель исследования: изучение состояния иммунитета, цитокшювого профиля, маркеров поражения нервной системы и эндотелиальной дисфункции у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с различным функциональным состоянием щитовидной железы и диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом.

Задачи:

1. изучить особенности изменений показателей клеточного и 1уморального звеньев иммунитета у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом в зависимости от функционального состояния щитовидной железы и диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом;

2. оценить уровень ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у, ИНФ-а и аутоантител к ИЛ-8 у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом в сыворотке крови;

3. исследовать содержание нейроспецифической енолазы и аутоантител к ней у пациентов с хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом в сыворотке крови;

4. определить концентрацию эндотелина-1 и аутоантител к нему у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом в сыворотке крови;

5. оценить влияние традиционного медикаментозного лечения и терапии с использованием иммуномодулятора полиоксидония на показатели тиреоид-ного статуса, клеточного и гуморального иммунитета у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом.

Научная новизна. Впервые установлено, что у больных ХАИТ с различным функциональным состоянием щитовидной железы наблюдается увеличение концентрации КБЕ и аАт к ней в сыворотке крови, а у больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом повышается уровень ИБЕ без изменения содержания аАт.

Показано, что у больных ХАИТ с субклиническим гипотиреозом увеличивается содержание эндотелина-1 и уменьшается уровень аАт к нему. В то же время у пациентов с ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом изолированно снижается содержание аАт к эндотелину-1.

У всех пациентов с ХАИТ и ДТЗ увеличивается концентрация ИЛ-8 в сыворотке крови, сопровождающаяся уменьшением уровня аАт к нему в группах больных с субклиническим и манифестным гипотиреозом, и ростом аАт к

ИЛ-8улнцс ДТЗ.

В работе уточнены изменения клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных ЛЗЩЖ. У пациентов с ХАИТ увеличивается число С1)З г,СВ16+,С056+ и уменьшается содержание СВЗ+,ПЬА-ГЖ+ в крови. Также у больных ХАИТ с эутиреоидной функцией щитовидной железы увеличивается число СОЗ-,СВ19+, уменьшается содержание СБЗ+С08+ и концентрация (¡¿А, ^М и В группе с субклиническим гипотиреозом снижается содержание С03+,С04+ и ^М, а у больных с манифестным гипотиреозом — СВЗ-тСЮ81. У пациентов с ДТЗ увеличивается число С1)3-,СВ19+ и уменьшается содержание СОЗ+.СП 19-; СШ +,СБ 16 +-,СБ56+; СОЗ+,НЬА-ВК+ и концентрация ^М.

Доказано, что включение в комплексное медикаментозное лечение им-муномодулятора полиоксидония сопровождается улучшением иммунологических показателей у больных АЗЩЖ. У больных ХАИТ не зависимо от функционального состояния щитовидной железы снижается концентрация и аАт к ТПО, а в группе с манифестным гипотиреозом и аАт к ТГ. Также использование полиоксидония приводит к уменьшению содержания СОЗ-,СО)9т у больных ХАИТ с эутиреозом и субклиническим гипотиреозом и к снижению числа СБЗ+,С016+,С056+ во всех группах больных ХАИТ. У больных ХАИТ с субклиническим и манифестным гипотиреозом увеличивается число СШ+,НЬА-В11+, а у пациентов с манифестным гипотиреозом С03+С08+. У больных ДТЗ увеличивается содержание СОЗ 1,СС> 1 б+,С0561. уменьшается число С03-,С019+ и концентрация

Теоретическая и практическая значимость работы. Проведенное исследование аАт к КБЕ, эндотелину-1 и ИЛ-8 демонстрирует защитно-приспособительный характер аАт направленный на снижение концентрации активных соединений у больных ХАИТ и ДТЗ.

Обнаруженные изменения в содержании №Е и аАт к ней расширили представления о патогенезе поражения нервной системы при этих заболеваниях.

У больных ХАИТ и ДТЗ показано изменение уровня эндотелина-1 и аАт к нему, что указывает на дисфункцию эндотелия при этих патологических состояниях.

В процессе исследования было выявлено, что традиционное медикаментозное лечение больных ХАИТ и ДТЗ корригирует изменения в содержании тиреоидных гормонов, но не влияет на иммунологические сдвиги. Включение же в комплексное лечение ХАИТ и ДТЗ иммуномодулятора полиоксидония приводит к улучшению иммунологических показателей.

У больных ХАИТ и ДТЗ, для коррекции иммунологических нарушений, рекомендуется использовать иммуномодулятор полиоксидоний (в дозе 6 мг

в/м через день в течение 5 дней, затем в той же дозе 1 раз в 3 дня), что позволит предотвратить прогрессирование заболеваний и возникновение осложнений.

Полученные результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедр патологической физиологии, госпитальной терапии, кафедры терапии ФПК и ППС, ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия Росздрава».

Положения выносимые на защиту.

1. хронический аутоиммунный тиреоидит с различным функциональным состоянием щитовидной железы характеризуется увеличением числа СОЗ+,СБ 16+,СБ56+ и уменьшением содержания С1)3+,НЬА-ВЯ+. У больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с эутиреоидной функцией щитовидной железы увеличено число С03-,С019ь, снижено содержание С1)3 IС08+ и концентрация ^М и В группе больных с субклиническим гипотиреозом увеличено содержание СОЗ-,СБ19+, снижено число СОЗ+,СР4+ и концентрация кМ. а у больных с манифестным гипотиреозом — СОЗ+СП8+. При этом увеличен уровень нейроспецифической ено-лазы, провоспалительных цитокинов и эндотелина-1. Концентрация аутоан-тител к нейроспецифической енолазе повышена, а к эндотелину-1 и ИЛ-8 снижена.

2. диффузный токсический зоб с манифестным тиреотоксикозом характеризуется увеличением содержания С1)3-,С019+ и уменьшением числа С03+,С019-; С03+,СП161,С056+; СОЗ+,НЬА-ОК+ и концентрации 1еМ. У больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом увеличен уровень нейроспецифической енолазы, провоспалительных цитокинов. Концентрация аутоантител к эндотелину-1 уменьшается, а к ИЛ-8 возрастает.

3. включение в медикаментозное лечение иммуномодулятора полиоксидо-ния приводит к уменьшению числа СВЗ-,СО 19+; СОЗ+,СБ!61,С056+; концентрации аутоантител к ТГ и ТПО у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом, а у пациентов с диффузным токсическим зобом — к уменьшению числа С03-,С019+; уровня ^С и увеличению СОЗ+,СВ16+,СБ56+.

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Чита, 2008); VII научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири» (Красноярск, 2009); Съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2009); совместном заседании кафедр патофизиологии, гистологии с основами цитологии и

эмбриологии, госпитальной терапии, кафедры терапии Ф11К и ГШС (Чита, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 2 — в ведущих научных рецензируемых журналах и изданиях, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, глав обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций; иллюстрирована 22 таблицами. Указатель литературы включает 133 работ отечественных и 61 — зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика обследованных групп. В работе с обследуемыми лицами соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинской декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации (1964,2000 ред).

Исследование проводилось в следующих группах:

1. контрольная включала 20 здоровых жителей Забайкалья в возрасте от 18 до 60 года (43,65±2,34).

2. исследуемые группы — 54 больных ХАИТ (6 мужчин и 48 женщины), в возрасте от 28 до 60 лет (47,42±1,29) и 20 больных ДТЗ (4 мужчины и 16 женщин) в возрасте от 28 до 58 лет (44,45±1,63). Больные ХАИТ с манифестным гипотиреозом и ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом находились на стационарном лечении в эндокринологическом отделении ГУЗ «Краевая клиническая больница» г. Читы. Пациенты с ХАИТ эутиреозом и субклиническим гипотиреозом наблюдались в амбулаторных условиях.

Среди больных ХАИТ было 14 человек в состоянии эутиреоза, 20-е субклиническим гипотиреозом и20 — с манифестным гипотиреозом. Диагноз ХАИТ был установлен на основании высокого содержания антитиреоидных аАт (Ат к ТПО, Ат к ТГ) в сыворотке крови и ультразвуковых изменений в щитовидной железе.

Все пациенты с ХАИТ были разделены на 2 группы:

1-я группа — больные, принимавшие традиционное медикаментозное лечение (п=20);

2-я груша — больные, принимавшие комплексное медикаментозное лечение (п=34) иммуномодулятором полиоксидонием.

Исключение составили больные с эутиреоидной функцией щитовидной железы, которым лечение Ь-Тироксином не проводилось.

Традиционное медикаментозное лечение больных гипотиреозом включало Ь-Тироксин, который назначался утром за 30 мин до еды в дозе 50-150 мкг.

Пациентам с комплексным лечением дополнительно назначался полиоксидо-ний (6 мг в/м по схеме: 5 инъекций через день, затем 5 инъекций -1 раз в три дня) (Ларина В.Н., 1999).

Диагноз ДТЗ устанавливался на основании симптомов тиреотоксикоза, высокой концентрации тиреоидных гормонов (свТЗ и свТ4), наличия в сыворотке крови антитиреоидных аАт и диффузного увеличения щитовидной железы. Данную группу составили 20 пациентов -10 из них принимали традиционное медикаментозное лечение (мерказолнл 30 мг/сут, анаприлин — 40 мг/ сут), 10 — комплексное лечение с применением полиоксидония (6 мг в/м по схеме: 5 инъекций через день, затем 5 инъекций — 1 раз в три дня) (Ларина В.Н., 1999).

Критериями исключения из исследования являлись:

1. тяжелые соматические заболевания;

2. сопутствующая патология щитовидной железы;

3. дегенеративные заболевания центральной и периферической нервной системы;

4. беременность;

5. лица младше 18 лет и старше 60 лет.

Лабораторные методы исследования. Забор венозной крови проводили натощак в утренние часы.

Основные показатели иммунограммы определялись на проточном цито-метре ЕрюзХЬ-МСЬ с определением в двухпараметрическом анализе поверхностных маркеров лейкоцитов В-се1Ь (С03-,С019+); Т-се1Ь (С133+,СВ19-); Т-Ьефеге (СОЗ+,СБ4+); Т-суКИох. (С03+,С08+); Ж-сеШ (СРЗ+,С016+,С056+); Т-Ж-се1Ь (СПЗ’г,СШб+,СП560; Т-сеН АСТ1У (С03+,НЬА-01и); ИРИ — (С04+/ С08+); Т-сеПз (СБЗ+УВ-сеШ (СБ 19+). Концентрация иммуноглобулинов классов А, М, С определялась методом турбодиметрии; показатели тиреоидной панели, цитокинового профиля, Ы8Е, эндотелина-1 изучались методом твердофазного иммуноферментного анализа. Уровень аАт к ИЛ-8, ИБЕ, эндотелину-1 определяли оригинальным методом.

Статистическая обработка проводилась при помощи пакета программ В ЮБТАТ 3.03. Так как распределение изучаемого признака в группах отличалось от нормального, сравнение групп по признаку проводилось непараметрическим методом. Данные представлены в виде: Ме — медиана, интерквар-тильного (нроцентильного) интервала (указан в скобках). При сравнении групп использовался критерий Манна-Уитни (II), различия считали значимыми при р<0,05 (РеброваО.Ю., 2006).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Состояние иммунитета, цитокинового профиля, нейроспецифинеской ено-лазы, эндотелина-1 и а Ат к ним у больных хроническим аутоиммунным тиреовдитом

1.1. Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с различным функциональным состоянием щитовидной железы

Согласно полученным результатам нашего исследования у всех обследуемых больных увеличивалось относительное и абсолютное число Т-Г\ТК-сеШ (СОЗ+,СБ16+-,СВ56) и уменьшалось содержание Т-сеШ АСТ1У (СВЗ+,НЬА-011+). При этом относительное содержание Т-Ье1рег5 (СБЗ+,СП4+) было сниженным в группе пациентов с субклиническим гипотиреозом (р=0,014), по сравнению с показателями здоровых лиц, и не менялось в группах с эутиреозом и манифестным гипотиреозом. В группах больных ХАИТ с эутиреоидной функцией и манифестным гипотиреозом наблюдалось уменьшение относительного числа Т-суШох. (СВЗ+,СП8-). По нашим данным при ХАИТ с эутиреоидной функцией щитовидной железы повышалось абсолютное содержание, а при субклиническом гипотиреозе абсолютное и относительное число В-ссИб (С1)3-,С019+). В то же время у пациентов с субклиническим гипотиреозом наблюдалось уменьшение соотношения С1)4+/СБ8+ как в абсолютном, так и в относительном эквиваленте, а в группах с эутиреозом и субклиническим гипотиреозом и абсолютное соотношение Т-сеПэ (СОЗ+)/В-се1Ь (СБ19+). У больных ХАИТ не зависимо от функционального состояния щитовидной железы не менялось относительное и абсолютное общее содержание лимфоцитов, Т-лимфоцитов (С03+,С019-) и ЫК-сеИэ (СЭЗ-,С01б 1,С056~).

Также было выявлено снижение конценграции кА. ^М и ДО (р<0,05) у больных ХАИТ с эутиреозом, а в группе с субклиническим гипотиреозом наблюдалось уменьшение содержания ^М (р<0,05).

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют в пользу дис-регуляции клеточного иммунитета у больных ХАИТ с различным функциональным состоянием щитовидной железы. При этом следует отметить, что у всех больных увеличивалось количество Т-МК-сеШ (СОЗ+,СО] 6+,С056и) п снижалось число Т-ссЛзЛСТГУ (СБЗ I ,ПЬЛ-ОК+). Увеличение числа Т-,\ТК-сеШ (С03+,СБ16+,С056+) приводит к усилению аутоиммунного процесса, что способствует развитию деструктивных изменений в щитовидной железе и прщрессирующему снижению продукции тиреоидных гормонов. Уменьшение содержания Т-сеШ АСТ1У (СОЗ+,НЬА-В11+), возможно связано с перераспределением их из свободного кровотока в зону аутоиммунного процесса

в щитовидной железе. Снижение относительного числа Т-суиЛох. (СЭЗ+,С081) у больных с эутиреоидной функцией и субклиническим гипотиреозом совпадает с основной концепцией развития ХАИТ, выдвинутой 11. Уо1ре (2001). В противовес литературным данным, нами выявлено уменьшение концентрации 1§0 у больных ХАИТ с эутиреозом и отсутствие его увеличения в остальных группах больных. Как известно, ^О представлен 4 подклассами: ДО,,

и 1§С4. В публикациях описано, что аАт к ТПО с различными формами гипотиреоза представлены в основном 1§01 и 1§04. Однако по мере прогресси-рования гипотиреоза доля возрастает по сравнению с остальными подклассами. В нашем исследовании определялась общая концентрация ^О, поэтому судить об уменьшении или увеличении содержания подклассов 1§0[ и мы не можем.

1.2. Содержание цитокипов в сыворотке крови у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с различным функциональным состоянием щитовидной железы

В нашей работе обращает на себя внимание увеличение концентрации ИНФ-у у больных ХАИТ с эутиреоидной функцией в 14 раз (р=0,035), субклиническим гипотиреозом в 7 раз (р-0,005) и манифестным гипотиреозом в 36,7 раза (р~0,004). Одновременно с этим наблюдалось значительное повышение содержания ИНФ-а у больных ХАИТ с субклиническим гипотиреозом (р=0,022) и манифестным гипотиреозом (р^0,043). Кроме этого во всех группах регистрировалось увеличение уровня ИЛ-8 и ИЛ-6. Несмотря на увеличение содержания ИЛ-8, концентрация аАт к ИЛ-8 у пациентов с ХАИТ с субклиническим и манифестным гипотиреозом уменьшалась (р-0,004), а у больных ХАИТ с эутиреозом не менялась (таблица 1).

Полученные данные свидетельствуют о значительном изменении цито-кинового профиля у больных ХАИТ, что не может не свидетельствовать в пользу участия этих пептидов в патогенезе данного заболевания.

1.3. Уровень нейроспецифической енолазы и аАт к ней у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с различным функциональным состоянием щитовидной железы

У больных ХАИТ независимо от функционального состояния щитовидной железы концентрация ЖЕ увеличилась практически в 5 раз по сравнению с группой контроля. При этом уровень аАт к N БЕ увеличился в 2 раза в группе больных с эутиреоидной функцией (р=0,024). У пациентов с манифестным гипотиреозом также наблюдался рост аАт, не выявленный в группе больных с субклиническим гипотиреозом (таблица 2).

Таблица 1

Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных ХАИТ (Ме (25-й;75-й))

Параметры Здоровые п=20 хаит эутиреоидная функция п=14 хаит суб клинический гипотиреоз п—20 хаит манифестный гипотиреоз п=20

ИНФ-у (пг/мл) 0,41 (0,28; 0,42) 5,77 (5,57; 5,98) р=0,035* 2,89 (2,06; 4,12) р=0,005* р=0,048* 15,05 (11,65; 18,66) р=0,004* р=0,004* Рз-0,044*

ИНФ-а (пг/мл) 1,32 (0,00; 2,63) 1,1 (0,0; 11,51) р=0,842 7,90 (7,90; 22,81) р=0,022* р,=0,042* 7,34 (0,09; 11,85) р-0,004* р=0,294 р,=0,733

Ш1-8 (пг/мл) 17,96 (16,62; 35,50) 42,19 (16,24; 84,72) р-0,004* 61,54 (14,69; 102,54) р=0,032* р, =0,298 78,97 (19,93; 125,05) р=0,004* р,=0,481 р =0,791

аЛт к ИЛ-8 (ей.) 0,20 (0,16; 0,24) 0,14 (0,11; 0,18) р=0,714 0,09 (0,09; 0,10) р=0,004* р, =0,077 0,16 (0,15; 0,16) р=0,004* р2 =0,743 р=0,007*

ИЛ-6 (пг/мл) 0,93 (0,31; 1,58) 5,83 (1,61; 13,52) р=0,008* 3,16 (1,57; 6,55) р=0,033* р,=0,450 1,44 (1,05; 2,03) р=0,025* р=0,046* р,=0,241

Примечание: р — значение различий по отношению к здоровым; р( — значение различий между больными ХАИТ с эутиреоидной функцией и больными ХАИТ с субклиническим гипотиреозом; рг — значение различий между больными ХАИТ с эутиреоидной функцией и больными ХАИТ с манифестным гипотиреозом; р3 — значение различий между больными ХАИТ с субклиническим гипотиреозом и больными ХАИТ с манифестным гипотиреозом; * — указаны случаи значимых различий.

Полученные нами данные, вероятно, свидетельствуют о структурном повреждении клеток нервной системы, что вносит новые представления о патогенезе поражения нервной системы при данной патологии.

Таблица2

Уровень NSE и аАт к ней у больных ХАИТ (Ме(25-й;75-й))

Параметры Здоровые п=20 ХАИТ эутиреоидная функция п=14 ХАИТ субклинический гипотиреоз п=20 ХЛИГ манифестный гипотиреоз п=20

NSE (мг/мл) 4,51 (2,23; 5,45) 23,52 (11,50; 38,00) р=0,034* 22,52 (5,65; 35,75) р=0,009* р,=0,857 23,64 (9,22; 39,88) р<0,001* р=0,814 р,=0,563

аАт к NSE (ext.) 0,12 (0,10; 0,15) 0,25 (0,20; 0,27) р=0,024* 0,12 (0,10; 0,13) р=0,632 р,=0,449 0,19 (0,15; 0,26) р=0,043* р2=0,780 р =0,160

Примечание: р — значение различий по отношению к здоровым; pt — значение различий между больными ХАИТ с эутиреоидной функцией и больными ХАИТ с субклиническим гипотиреозом; р2 — значение различий между больными ХАИТ с эутиреоидной функцией и больными ХАИТ с манифестным гипотиреозом; р3 — значение различий между больными ХАИТ с субклиническим гипотиреозом и больными ХАИТ с манифестным гипотиреозом; * — указаны случаи значимых различий.

1.4. Концентрация эндотелина-1 и аАт к нему у больных хроническим аутоиммунным тиреовдитом с различным функциональным состоянием щитовидной железы

Было выявлено, что уровень эндотелина-1 (таблица 3) увеличивался у больных ХАИТ с субклиническим гипотиреозом (р=0,034), а у больных ХАИТ с эутиреозом и манифестным гипотиреозом не изменялся. Концентрация аАт к эндотелину-1 уменьшалась в группах пациентов с ХАИТ с манифестным (р=0,004) и субклиническим гипотиреозом (рЮ,035), а у больных с эутиреоидной функцией не изменялась.

Увеличение содержания эндотелина-1 у больных ХАИТ с субклиническим гипотиреозом, вероятно, свидетельствует о развитии эндотелиальной дисфункции у пациентов данной группы. Уменьшение концентрации аАт к эндоте-лину-1, возможно, связано с образованием иммунных комплексов и элиминацией активного пептида из свободного кровотока.

Таблица 3

Концентрация эндотелина-1 и аАт к нему у больных ХАИТ (Ме (25-й;75-й))

Параметры Здоровые п-20 ХАИТ эутиреоидная функция п=14 АИТ субклшшческий гипотиреоз п=20 ХАИТ манифестный гипотиреоз п=20

эндотелии-1 (фмоль/мл) 0,53 (0,16; 1,74) 0,39 (0,3; 1,39) р=0,744 1,84 (1,43; 2,01) р=0,034* р =0,020* 0,70 (0,00; 0,79) р=0,127 р=0,822 р*=0,791

аАт к эндотелину-1 (ext.) 0,2 (0,18; 0,31) 0,19 (0,19; 0,2) р=0,714 0,10 (0,09; 0,10) р=0,035* р,=0,044* 0,15 (0,15; 0,15) р-0,004* р=0,543 р,=0,007*

Примечание: р — значение различий по отношению к здоровым; р( — значение различий между больными ХАИТ с эугиреоидной функцией и больными ХАИТ с субклиническим гипотиреозом; р2 — значение различий между больными ХАИТ с эутиреоидной функцией и больными ХАИТ с манифестным гипотиреозом; р3 — значение различий между больными ХАИТ с субклиническим гипотиреозом и больными ХАИТ с манифестным гипотиреозом; * — указаны случаи значимых различий.

2. Состояние иммунитета, цитокинового профиля, уровня нейросиецифичес-кой енолазы, эндотелина-1 и аАт к ним у бальных диффузным токсическим зобом

2.1. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом

Нами выявлено умеренное уменьшение абсолютного числа лимфоцитов в крови больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом, сопровождающееся снижением количества Т-лимфоцитов в сравнении с показателями здоровых лиц. Также у пациентов в этой группе наблюдалось незначительное уменьшение содержания как относительного, так и абсолютного числа Т-сеШ АС’ПУ (СВЗ+,НЬА-БК+), возможно связанное с их дислокацией в щитовидную железу.

Кроме этого, у пациентов с ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом отмечалось снижение относительного и абсолютного количества Т-ШС-сеИв (СПЗ+,СТ)16+,СВ56+) в 2 раза (р<0,05), обнаруженное и другими исследователями при данной патологии (Гвоздева О.В., 2008).

Мы установили, что у больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом

наблюдается повышение относительного и абсолютного числа В-сеШ (СОЗ-, СБ 19+) в 1,5 раза, и умеренное уменьшение относительного и абсолютного соотношения Т-сеПэ (СБЗ +)/В-сеШ (СБ 19+) в сравнении с показателями, зарегистрированными у группы контроля. Также было выявлено незначительное уменьшение концентрации 1«М. Содержание же 1»0 в сравнении с его уровнем у здоровых лиц не изменялось.

Полученные нами данные свидетельствуют о дисбалансе в иммунном статусе при данной патологии. Выявленное нами увеличение относительного и абсолютного числа В-лимфоцитов не противоречит общепринятым представлениям о патогенезе ДТЗ и говорит об активации гуморального звена иммунитета у больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом. По результатам нашего исследования концентрация не претерпевала изменений, но мы определяли общую концентрацию ^С. Поэтому достоверно говорить о динамике содержания подклассов 1,§0 при этой патологии мы не можем.

2.2. Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом

У больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом наблюдалось повышение концентрации ИНФ-у (таблица 4) в 6 раз (р=0,003) и ИНФ-а в 7 раз (р=0,005). Также у больных данной группы выявлено значительное увеличение содержания ИЛ-8 (р—0,036) и ИЛ-6 (р=0,044), а уровень аАт к нему не менялся.

Таблица 4

Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом (Ме (25-й;75-й))

Параметры Здоровые п=20 ДТЗ манифестный тиреотоксикоз п=20

ИНФ-у (пг/мл) 0,41(0,28; 0,42) 4,12 (0,34; 24,70) р=0,003*

ИНФ-а (пг/мл) 1,32 (0,00; 2,63) 9,65 (6,14; 16,84) р=0,005*

ИЛ-8 (пг/мл) 17,96 (16,62; 35,50) 33,38 (27,77; 58,44) р=0,036*

аАт к ИЛ-8 (ext.) 0,20 (0,16; 0,24) 0,18(0,16; 0,19) р=0,340

ИЛ-6 (пг/мл) 0,93 (0,31; 1,58) 1,44 (0,39; 2,08) р=0,044*

р — значение различий по сравнению с контролем; * — указаны случаи значимых различий;

Выявленное нами увеличение содержания ИНФ-у, ИНФ-а и ИЛ-8 указывают на активацию гуморального иммунитета, с последующим усилением продукции тиреостимулирующих аАт, что не противоречит результатам других исследований.

2.3. Уровень нейроспецифнческой енолазы и аАт к ней у больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом

Для ДТЗ характерны нарушения функции нервной системы. Эти изменения проявляются повышенной раздражительностью, эмоциональной неустойчивостью, психозами. Исходя из этого, нами предпринята попытка определения содержания нейроспецифического белка Ы5Е у пациентов с ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом.

В результате проведенного исследования выявлено, что у больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом (таблица 5) наблюдалось умеренное увеличение ^Е в 2,2 раза (р=0,013), в сравнении с показателями доноров, а содержание аАт к ней при этом не менялось.

Таблица 5

Уровень и аАт к ней у больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом

(Ме (25-й;75-й))

Параметры Здоровые п=20 ДТЗ манифестный тиреотоксикоз п=20

Енолаза (мг/мл) 4,51 (2,23; 5,45) 10,34 (4,98; 25,50) р=0,013*

аАт к (е\1.) 0,12(0,10; 0,15) 0,13 (0,10; 0,22) р=0,847

р — значение различий по сравнению с контролем; * — указаны случаи значимых различий;

Повышение концентрации №Е, возможно, свидетельствует о деструкции элементов нервной системы.

2.4. Концентрация эндотелина-1 и аАт к нему у больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом

Ранее было выявлено уменьшение содержания оксида азота у больных ДТЗ с тиреотоксикозом (Негтепе^Шо С., 2002). Поэтому было бы логично ожидать у данной группы больных увеличения антагониста оксида азота — эндотелина-1. Но по результатам нашей работы концентрация эндотелина-1 не менялась у больных ДТЗ с манифестным гипотиреозом в сравнении показате-

Таблица б

Концентрация эндотелина-1 и аАт к нему у больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом (Ме (25-й;75-й))

Параметры Здоровые п=20 ДТЗ манифестный тиреотоксикоз п=20

Эндотелии (фмоль/мл) 0,53 (0,16; 1,74) 0,54 (0,14; 0,54) р=0,847

аАт к эндотелнну (е>Л.) 0,2 (0,18; 0,31) 0,16 (0,15; 0,19) р=0,008*

р — значение различий по сравнению с контролем; * — указаны случаи значимых различий;

лями группы здоровых (таблица 6). Возможно, это связано с меньшей степенью выраженности эндотелиальной дисфункции у больных ДТЗ в с равнении с больными ХАИТ. Но в тоже время нами выявлено снижение уровня аАт к эндотелину-1, что скорее всего связано с формированием иммунных комплексов, приводящих к уменьшению концентрации эндотелина-1 в сыворотке крови.

3. Влияние комплексного лечения с использованием полиоксидония на показатели тиреоидного статуса и состояние иммунитета у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом

В результате нашего исследования выявлено, что у больных ХАИТ с различным функциональным состоянием щитовидной железы стандартная медикаментозная терапия, несмотря на улучшение клинического состояния и нормализацию концентрации тиреоидных гормонов, не приводила к изменению содержания показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета.

3.1. Изменения показателей тиреоидной панели после комплексного лечения с использованием полиоксидония у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом

После лечения с применением полиоксидония во всех группах больных с ХАИТ нами обнаружено уменьшение концентрации аАт к ТПО (р<0,05), а в группе ХАИТ с манифестным гипотиреозом также снижался уровень аАт к ТТ в 1,3 раза (р=0,050). Полученные результаты, однозначно, свидетельствуют о положительном влиянии иммуномодулятора на патогенез заболевания. Стандартная медикаментозная терапия не влияла на уровень аАт к тиреоидным компонентам.

Снижение концентрации аАт к ТПО свидетельствует о положительном эффекте иммуномодулятора и, возможно, связано с действием этого препарата на выраженность аутоагрессии.

3.2. Динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с различным функциональным состоянием щитовидной железы после терапии полиоксидонием

У больных ХАИТ с эутиреоидной функцией после применения гтолиокси-дония наблюдалось уменьшение содержание абсолютного и относительного содержания Т-КК-сеПэ (СОЗ4 ,СШ6 > ,С056-), относительного числа В-сеНх (СВЗ-,СБ19+) и соотношения Т-сеНз (СОЗ+)/В-се1Ь (СО 19+), приближающее их значение к показателям здоровых лиц. Также в данной группе пациентов было выявлено уменьшение концентрации 1цС.

У пациентов с ХАИТ с субклиничсским гипотиреозом при использовании в терапии иммуномодулятора полиоксидония наблюдалось уменьшение относительного и абсолютного числа Т-ИК-сеШ (СЭЗ+.СП 16+,С056+); В-ссПэ (СОЗ-,СБ19 0 и увеличение количества Т-ссШ АСТР/ (СОЗ+!НЬА-1Ж +).Таюкеу пациентов этой группы было выявлено уменьшение концентрации в сравнении с показателями лиц, получавших стандартную терапию.

Использование в терапии иммуномодулятора полиоксидония у больных ХАИТ с манифестным гипотиреозом приводило к увеличению относительного числа Т-суМох. (СВЗ+,СБ8+) (р-0.03 5) и Т-сеШ АСТ1У (С 1)3 ‘.НЬА-ОК+) (р=0,05). Также наблюдалось уменьшение содержания относительного и абсолютного числа Т-Ж-сеНБ (СОЗ+,СБ 16-,С056) и концентрации

Полученные результаты указывают на уменьшение активности патологического процесса в результате влияния иммуномодулятора.

3.3. Изменение показателей тиреоидной панели у больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом до и после комбинированного лечения.

Стандартная медикаментозная терапия приводила к нормализации уровня ТТГ, тиреоидных гормонов, но при этом наблюдался рост аАт к ТПО. Комплексное лечение с применением иммуномодулятора полиоксидония приводило к аналогичным изменениям в содержании ТТГ и тиреоидных гормонов. Концентрация аАт к антигенам щитовидной железы при этом не менялась.

3.4. Динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом до и после комбинированного лечения

Нами выявлено, что после стандартной медикаментозной терапии прослеживалось увеличение абсолютного числа лимфоцитов в 1,6 раза (р<0,05*), при этом остальные показатели клеточного иммунит ета изменений не претерпевали. Применение иммуномодулятора полиоксидония приводило к уменьшению относительного и абсолютного числа B-cells (CD3-,CD19+) (р<0,05), абсолютного числа лимфоцитов и к увеличению абсолютного содержания Т-NK-cells (CD3+,CD16+,CD56+). Также наблюдалось снижение концентрации IgG (р-0,024).

Уменьшение числа B-cells (CD3-,CD19+) и IgG после лечения полиок-сидонием у больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом указывает на снижение активности заболевания.

Иммуномодулирующий эффект полиоксидония сложен и многогранен. Полиоксидоний способен воздействовать практически на все звенья иммунного ответа, интенсивность костномозгового кроветворения иммунокомпен-тентных клеток, активность антигенпрезентерующих клеток, количество и активность Т- и B-лимфоцитов и тем самым регулировать эффективность иммунных реакций, т.е. выступает в качестве клеточного иммуномодулирующе-го препарата (Пинегин Б.В., 2004; Дьяконова В.А., 2002). Поэтому, полученные результаты в ходе нашего исследования, ожидаемые, могут быть рекомендованы для клинического использования.

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом независимо от функционального состояния щитовидной железы увеличено количество T-NK-cells (CD3+,CD 16+,CD56+) и снижено число T-cells ACTIV (CD3+.HLA-DR+). У пациентов с хроническим аутоиммунным тиреоидитом с эутирео-зом и субклиническим гипотиреозом повышено содержание B-cells (CD3-, CD 19+) и уменьшена концентрация IgA, IgM и IgG.

2. При диффузном токсическом зобе с манифестным тиреотоксикозом уменьшено число T-cells (CD3+,CD19-), T-cells ACTIV (CD3+,HLA-DR+), T-NK-cells (CD3+,CD16+,CD56+), увеличено содержание B-cells (CD3-,CD19+) и снижена концентрация IgM.

3. Уровень ИНФ-у, ИНФ-а, ИЛ-8 и ИЛ-6 увеличен при хроническом аутоиммунном тиреоидите с различным функциональным состоянием щитовидной железы и диффузном токсическом зобе с манифестным тиреотоксикозом. Содержание аутоантител к ИЛ-8 при хроническом аутоиммунном

тиреоидите уменьшено, а при диффузном токсическом зобе не изменено.

4. При всех клинических формах у больных хроническим аутоиммунным тире-оидитом и диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом увеличено содержание нейроспецифической енолазы, а при хроническом аутоиммунном тиреоидите с эутиреоидной функцией щитовидной железы и манифестным гипотиреозом также повышен уровень аутоантител к нейроспецифической енолазе.

5. У больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с субклиническим гипотиреозом увеличен уровень эндотелина-1 и уменьшена концентрация аутоантител к нему. У больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом концентрация эндотелина-1 не изменена, а уровень аутоантител к этому антигену снижен.

6. Включение в традиционную медикаментозную терапию иммуномодулято-ра полиоксидония сопровождается уменьшением концентрации аАт к ТПО и содержания Т-Ж-сеНв (СВЗ — .СО 16+,СЭ56+) у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом независимо от функционального состояния щитовидной железы. У больных с субклиническим и манифестным гипотиреозом увеличивается число Т-сеШ АСТР/ (СПЗ г,11ЬЛ-ГЖ+). Комплексное лечение больных диффузным токсическим зобом приводит к уменьшению В-сеШ (С03-,СВ 19+) и концентрации а также к увеличению Т-ЫК-сеПв (СОЗ 1,С01б-,С056+).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется использовать определение уровня нейроспецифической енолазы и аАт к ней при поражении нервной системы у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом, для оценки динамики патологического процесса.

2. Наряду с традиционной медикаментозной терапией для коррекции клинико-иммунологических изменений у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом рекомендуется использовать иммуномодулятор полиоксидогаш 6 мг в/м по схеме: 5 инъекций через день, затем 5 инъекций -1 раз в три дня.

СПИСОК ПУКЛИКА1(ИЙ

1. Зуева A.A. Состояние клеточного и гуморального иммуиитета у больных аутоиммунным тиреоидитом / A.A. Зуева, H.H. Цыбиков, Е.Б. Жигжитова // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : мат. Всерос. науч.-практ. конф., посвященной 55-летию ЧГМА (1-2 окт., 2008 г.).-Чита, 2008.-С. 14-15.

2. Зуева A.A. Особенности клеточного и гуморального иммунитета у больных диффузным токсическим зобом /A.A. Зуева, H.H. Цыбиков, Е.Б. Жигжитова // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : мат. Всерос. науч.-практ. конф., посвященной 55 -летшо ЧГМА (1-2 окт., 2008 г.). — Чита, 2008. — С. 15-16.

3. Уровень эндотелина-1 и аутоантител к нему при тиреопатиях / H.H. Цыбиков H.H., A.A. Зуева, Е.Б. Жигжитова, Е.В.Пруткина // Кубанский научный медицинский вестник. — 2009. — №4 (109). — С. 153-155.

4. Зуева A.A. Применение иммуномодулятора полиоксидония у больных диффузным токсическим зобом / A.A. Зуева, H.H. Цыбиков, Е.Б. Жшжитова / / Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири: мат. 7-й иауч.-практ. конф. молодых ученых. — Красноярск, 2009. — С. 21-22.

5. Содержание провоспалительных цитокинов, эндотелина-1 и аутоантител к ним при аутоиммунном тиреоидите / H.H. Цыбиков, A.A. Зуева, Е.Б. Жигжитова, Е.В. Пруткина // Дальневосточный медицинский журнал. — 2009. -№3. — С. 17-19.

6. Содержание нейроспецифической енолазы, эндотслина-1, и аутоантител к ним в сыворотке крови больных аутоиммунным тиреоидитом / H.H. Цыбиков, A.A. Зуева, Е.Б. Жигжитова, Е.В. Пруткина // Врач XXI века: сегодня и завтра : мат. съезда терапевтов Юга России. — Ростов-на-Дону, 2009. — С. 48-49.

7. Исследование уровня эндотелина-1, нейроспецифической енолазы и аутоантител к ним в сыворотке крови больных диффузным токсическим зобом / H.H. Цыбиков, A.A. Зуева, Е.Б. Жигжитова, Е.В. Пруткина // Врач XXI века: сегодня и завтра : мат. съезда терапевтов Юга России. — Ростов-на-Дону, 2009. — С. 48-49.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ат — антитело

аАт -аутоантитело

АЗЩЖ — аутоиммунные заболевания щитовидной железы

ХАИТ — хронический аутоиммунный тиреоидит

ДТЗ — токсический зоб

ИЛ — интерлейкнн

ИНФ — интерферон

свТЗ — свободный трийодтиронин

свТ4 — свободный тироксин

ТГ — тиреоглобулин

ТПО — тиреоидная пероксидаза

ТТГ — тирсогропный гормон

ФИО — фактор некроза опухолей

СБ — маркеры дифференцировки

1ё — иммуноглобулин

— нейроспецифическая енолаза

Т-суЧоЮх. — цитотоксические Т-лимфоциты

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 27.10.09. Бумага офсетная. Формат 60 х 84 ‘/16. Усл.печ.л-1,0 Тираж 100. Заказ № 1432009.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.



Source: medical-diss.com


Добавить комментарий