Таким образом, при лечении больных хроническим обструктивным брон­хитом возникает необходимость не только воздействовать на реологию мок­роты, но и защищать трахеобронхиальное дерево и паренхиму легких от раз­рушающего действия муколитических препаратов.

Таким препаратом стал амброксол (Лазолван, Амбросан, Амбробене, Мукосольван), синтезированный на фирме «Берингер Ингельхайм», являю­щийся активным метаболитом бромгексина (табл. 18.1).

Таблица 18.1

Сравнительная характеристика наиболее часто применяемых муколитиков

		Амброксол*, Бромгексин		Ацетилцистеин		Карбоцистеин
Молекула		N-(2-амино-3,5-дибромбензил)-N-метилциклогексамин. Производное алкалоида вазицина, *активный метаболит бромгексина		N-ацетил-L-цистеин. Производное цистеина со свободной тиоловой группой		S-карбоцистеин. Производное цистеина с блокированной тиоловой группой
Механизм действия		Стимуляция выработки альвеолярного и бронхиального сурфактанта, нейтральных мукополисахаридов (более выражена у амброксола), деполимеризация кислых мукополисахаридов. Секретолитический, секретомоторный и противокашлевой эффект		Воздействие на дисульфидные мостики сиаломуцинов поверхностного слоя бронхиальной слизи. Оказывает быстрый эффект. Активен in vitro. Только муколитический эффект		Стимуляция активности сиаловой трансферазы. Стимуляция регенерации слизистой дыхательных путей и продукции нормальной физиологической слизи. Активен только in vivo. Муколитический и мукорегуляторный эффект
	Амброксол*, Бромгексин		Ацетилцистеин		Карбоцистеин
Точка приложения	Пневмоциты II типа — стимуляция продукции сурфактанта. Бокаловидные клетки — изменение характера продуцируемой слизи. Бронхиальная слизь — разжижение слизи. Для воздействия на слизь требуется проникновение через слизистую оболочку (при пероральном приеме)		Бронхиальная слизь. Локально активен в аэрозоле. При пероральном приеме требуется проникновение через слизистую оболочку для начала действия		Бронхиальная слизь— изменение вязкости, бокаловидные клетки — уменьшение вязкости продуцируемой слизи, слизистая дыхательных путей — уменьшение количества бокаловидных клеток. Для начала действия не требуется проникновения в слизь через слизистую оболочку
Муколити­ческий эффект	Уменьшает адгезию бронхиального секрета; влияние на вязкость и эластичность менее заметны		Уменьшает вязкость и эластичность бронхиальной слизи, даже если они очень низки. Слизь становится слишком жидкой,и появляется риск «затопления» бронхов		Оказывает нормализующее действие на вязкость и эластичность слизи вне зависимости от того, повышены или снижены эти показатели, что, в свою очередь, оптимизирует мукоцилиарный транспорт
Мукорегулирующий эф­фект и защи­та слизистой	Активизирует деятельность реснитчатого эпителия путем увеличения содержания сурфактанта и уменьшения вязкости слизи		Нет мукорегуляторного действия. Снижает секрецию IgA, обладает антиоксидантным действием		Активизирует деятельность реснитчатого эпителия, уменьшает количество гиперплазированных бокаловидных клеток, активизирует секрецию IgA, увеличивает количество SH-содержащих компонентов слизи

см. продолжение

Таблица 18.1 (продолжение)

	Амброксол*, Бромгексин	Ацетилцистеин		Карбоцистеин
Способы введения	Перорально (таблетки, капсулы, капли,сиропы). Интратрахеально (ингаляции и инстилляции). Парентерально (в/м, в/в, п/к).	Перорально (таблетки, капсулы, «шипучие порошки» и таблетки). Интратрахеально (ингаляции, инстилляции). Парентерально (в/м, в/в)		Только перорально — сиропы
Фармакоки­нетика	Полностью всасывается из дыхательных путей и ЖКТ; метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов; биодоступность 80%; Ti/2=l час, способен к кумуляции; элиминируется почками; при печеночной недостаточности уменьшается клиренс бромгексина, при почечной — клиренс амброксола	Полностью всасывается из дыхательных путей и ЖКТ, метаболизируется в печени, биодоступность низкая — 10%, максимальное насыщение через 1-3 часа, Т1/2=1 час, при циррозе печени -до 8 час; элиминация преимущественно печеночная, основной метаболит фармакологически активен, начало действия через 30-90 мин, продо­лжительность действия до 2-4 час		Полностью всасывается из ЖКТ, Ti/2=3 часа 15 мин, максимальный уровень в крови ко 2-му часу, продолжительность действия до 8 часов
	Амброксол*, Бромгексин	Ацетилцистеин	Карбоцистеин
Побочное действие	Амброксол (крайне редко): насморк, рвота, диарея; сыпь на коже и слизистых с зудом или без зуда; одышка (при применении инъекционных форм); анафилактические реакции (растворы для перорального приема содержат сульфаты); Бромгексин: риск увеличения бронхиальной обструкции у особо чувствительных лиц.	Риск усугубления бронхоспазма; риск бронхиального «затопления», необходимость немедленной аспирации разжи­женного бронхи­ального содержимого; высокий риск анафилактических реакций при инъекционных формах (применяются только в стационарах); насморк, стоматит при применении аэрозолей	Незначительные: гастралгия, запоры

Амброксол стимулирует образование трахеобронхиального секрета пони­женной вязкости за счет изменения химизма мукополисахаридов мокроты: во-первых, деполимеризуя, разрушая кислые мукополисахариды бронхиальной слизи, во-вторых, стимулируя выработку нейтральных мукополисахаридов бо­каловидными клетками. Важной является также способность препарата восста­навливать мукоцилиарный клиренс путем стимуляции двигательной активности ресничек мерцательного эпителия.

Отличительной особенностью препарата является его способность повышать синтез, секрецию сурфактанта и блокировать распад последнего под воздейст­вием неблагоприятных факторов. Эта способность амброксола делает необходи­мым применение его у больных, находящихся на длительной оксигенотерапии (при которой разрушается сурфактант) или ИВЛ. Оказывая положительное вли­яние на продукцию сурфактанта, амброксол опосредованно повышает мукоци­лиарный транспорт, что в сочетании с усилением секреции гликопротеидов (мукокинетическое действие) обуславливает выраженный отхаркивающий эффект препарата.

Препарат не обладает тератогенным действием, поэтому он, один из немно­гих, может применяться у беременных женщин и в период лактации. Способ­ность потенцировать синтез сурфактанта и отсутствие тератогенного эффекта дает возможность применять препарат для профилактики респираторного ди­стресс-синдрома у новорожденных, при назначении препарата беременным женщинам в последнем триместре беременности. Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 30 мг в таблетках 3 раза в день в первые 3 дня, а затем дважды в сутки. Курс лечения средними терапев­тическими дозами обычно составляет 7-10 дней. Мультицентровые исследова­ния по длительному применению амброксола показали, что прием в течение б мес 75 мг препарата значительно уменьшает частоту и тяжесть обострений хронического обструктивного бронхита и продолжительность антибактериаль­ной терапии (Prevention of Chronic Bronchitis Exacerbation With Ambroxol, 1989). При тяжелой хронической почечной недостаточности необходимо снизить дозу или увеличить интервал между приемами.

Бромгексин (Бизолвон, Флегамин, Фулпен) является синтетическим произ­водным алкалоида вазицина (см. таблицу 18.1). Вазицин (Adhatoda vasica) с древних времен применялся на Востоке как отхаркивающее средство. При при­еме внутрь препарат превращается в активный метаболит — амброксол. В целом, действие препарата аналогично действию амброксола — уменьшение вязкости секрета бронхиальных желез, воздействие на продукцию мукополиса­харидов, высвобождение лизосомальных ферментов. Важным является также способность препарата восстанавливать мукоцилиарный клиренс (секретолити­ческий эффект) посредством стимуляции синтеза сурфактанта альвеолярными пневмонитами II порядка, хотя и менее выраженное, чем у амброксола. Таким образом, бромгексин разжижает вязкий, липкий бронхиальный секрет и обеспе­чивает его продвижение по дыхательным путям. Отличительной особенностью препарата является его самостоятельное противокашлевое действие. Впрочем, противокашлевой эффект бромгексина может оказаться нежелательным.

Курс лечения средними терапевтическими дозами обычно составляет 7-10 дней. Фармакокинетика бромгексина дозозависима, препарат при многократном примене­нии может кумулироваться. Применяют в таблетках у взрослых по 8-16 мг 2-3 раза в день. Используют также раствор для внутривенного введения по 16 мг (2 ампулы) 2-3 раза в день. Отхаркивающий эффект при использовании таблетированных форм достигается при приеме 24 мг/сутки на 4-6-й день приема; в легких случа­ях препарат может быть эффективен при приеме 12-16 мг/сутки. Увеличенное количество мокроты обычно к 7-му дню начинает уменьшаться, отчетливо из­меняется ее характер (исчезает гнойный компонент). Вязкость мокроты умень­шается по сравнению с исходным состоянием в 50 раз.

Ингаляции 2 мл раствора дают положительный эффект через 20 мин после приема, сохраняющийся в течение 4-8 часов (возможны повторные ингаляции 2-3 раза в день). Особенно эффективен препарат при одновременном примене­нии в ингаляциях и внутрь. В тяжелых случаях рекомендуется применение па­рентерально (п/к, в/м, в/в), особенно в послеоперационном периоде и во время проведения ИВЛ для предотвращения скопления вязкой мокроты.

Необходима коррекция дозы и режима дозирования бромгексина при тя­желой печеночной недостаточности. Он не назначается одновременно с кодеинсодержащими препаратами, так как это затрудняет отхождение разжи­женной мокроты.

Ацетилцистеин (Мукомист, Мукобене) — производное L-цистеина — активного муколитика, свободного от повреждающего действия протеолити­ческих ферментов. Содержащиеся в его молекуле реактивные сульфгидриль­ные группы разрывают дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты

(Ventresca G. Р., 1989). В результате деполимеризации макромолекул мокрота, в том числе и гнойная, становится менее вязкой и адгезивной. К разжижению мокроты приводит и стимуляция мукозных клеток, секрет которых способен ли­зировать фибрин, кровяные сгустки.

Ацетилцистеин увеличивает синтез глютатиона, принимающего участие в процессах детоксикации. Известно, что препарат обладает определенными за­щитными свойствами, направленными против свободных радикалов, реактив­ных кислородных метаболитов, ответственных за развитие острого и хроничес­кого воспаления в легочной ткани и воздухоносных путях, что особенно акту­ально у курильщиков табака (Gillisen A. et al., 1997).

Препарат при обострениях хронического обструктивного бронхита применяют внутрь по 200 мг 3 раза в день в течение 1 -2 нед. Продолжительный (до 6 мес) прием ацетилцистеина в холодное время года может предупреждать развитие обострений и прогрессирования заболевания. К сожалению, высокие дозы или длительный прием ацетилцистеина снижают продукцию IgA, лизоцима, подав­ляют деятельность реснитчатых клеток, снижая мукоцилиарный клиренс, что Ограничивает применение препарата при необходимости длительного лечения.

Преимущественно ацетилцистеин применяется в виде ингаляций (2-5 мл 20% раствора 3-4 раза в день), интратрахеально в виде медленных инстилляций (по 1 мл 10% раствора каждый час). Для промывания бронхов при лечебной бронхоскопии применяют 5-10% раствор. В случае невозможности интратрахе­ального применения (коматозное состояние, травма и т. д.) возможно его в/м (1-2 мл 10% раствора 2-3 раза в день) или в/в (10 мл 5% раствора 2 раза в день) введение. Нежелательным является чрезмерное разжижение мокроты при ин­тратрахеальном введении препарата, что требует применения отсоса, чтобы предотвратить «затопление» легких.

Аналогичным действием обладает и 2-меркаптоэтансульфонат натрия — месна (Мистаброн), также имеющий в своей формуле свободную сульфгид­рильную группу. Действует препарат быстрее и эффективнее ацетилцистеи­на. Применяется только в виде ингаляций или капельных внутрибронхиаль­ных вливаний для предупреждения образования слизистой пробки, особенно в условиях интенсивного лечения (ИВЛ). При выраженной слабости пациен­та, приводящей к неэффективности кашля, препарат можно назначать только при наличии отсоса.

Карбоцистеин (Бронкатар, Мукодин, Мукопронт) — обладает одновремен­но мукорегулирующим и муколитическим эффектами. Механизм его действия связан с активацией сиаловой трансферазы — фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов. Карбоцистеин нормализует количественное соот­ношение кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета (умень­шает количество нейтральных гликопептидов и увеличивает количество гидроксисиалогликопептидов), что восстанавливает вязкость и эластичность слизи. Под воздействием препарата происходит регенерация слизистой оболочки, вос­становление ее структуры, уменьшение (нормализация) количества бокаловид­ных клеток, особенно в терминальных бронхах, а значит и уменьшение количе­ства вырабатываемой слизи.

Помимо этого восстанавливается секреция иммунологически активного IgA (специфическая защита) и число сульфгидрильных групп (неспецифическая защита); улучшается мукоцилиарный клиренс (потенцируется деятельность рес­нитчатых клеток).

Таким образом, препарат демонстрирует двойное действие — как муколи­тик, уменьшая патологическую вязкость и тягучесть слизи, облегчая ее экспекторацию, и как мукорегулятор, улучшая регенерацию слизистой дыхательных путей. При этом действие карбоцистеина распространяется на все поврежден­ные отделы дыхательных путей (верхние и нижние дыхательные пути, прида­точные пазухи носа), а также среднее и внутреннее ухо.

Возможно его использование при подготовке к бронхоскопии и/или бронхо­графии. Профилактический прием муколитических препаратов в холодное время года в течение 6 мес приводит к значительному уменьшению частоты и длительности обострений хронического бронхита, в том числе и тяжелых, и со­кращению применения антибиотиков (Allegra L. et al., 1996).

Выпускается препарат в виде сиропов или капсул. Среднесуточные дозы для взрослых по 1 мерной ложке или капсуле 3 раза в день, при длительном приеме (до 6 мес) — 2 раза в день. Продолжительность приема, как правило, от 8-10 дней до 3 нед. В начале лечения через 3-5 дней увеличивается объем мокроты, а позже (к 9 -му дню) снижается.

Тактика назначения муколитиков при хроническом обструктивном бронхите

Терапия муколитическими препаратами показана при повышении вязкости слизи, секретируемой воспаленной слизистой оболочкой воздухоносных путей. И если при острых инфекционно-воспалительных процессах мукоцилиарный клиренс существенно не страдает, то при хронических бронхолегочных заболе­ваниях наблюдаются значительные дефекты мукоцилиарного клиренса, связан­ные с повреждением структуры слизистой токсинами микроорганизмов (замед­ление цилиарных колебаний, разрушение клеточных мембран, некроз клеток с продукцией активных гидрооксианионов, слущивание эпителия и др.).

При обострении хронического обструктивного бронхита назначаются сред­ние терапевтические дозы препаратов в виде таблеток, сиропов, капель, «шипу­чих» таблеток на 9-14 дней, а в ряде случаев и на более длительный срок. Про­должительность приема муколитических препаратов зависит от достижения клинического эффекта.

Об эффективности муколитической терапии (критерии эффективности по Wettengel et al. [Wettengel et al., 1997]) можно говорить, оценивая ее влияние на:

• самочувствие (улучшение качества жизни);

• симптомы (уменьшение или исчезновение одышки в покое или при на­грузке, уменьшение и облегчение кашля, изменение характера мокроты);

• показатели функции внешнего дыхания (особенно такие как ОФВ₁, ФЖЕЛ, индекс Тиффно, максимальные объемные скорости, а также газы крови, характеризующие наличие и степень выраженности дыхательной недостаточности).

При лечении муколитическими препаратами стабильный клинический эф­фект отмечается на 2-4-й день в зависимости от характера и тяжести течения болезни.

Необходимо учитывать, что у ряда больных хроническим бронхитом после первого дня терапии адгезия и вязкость мокроты могут значительно увеличиться в результате отделения мокроты, накопившейся в бронхах и содержащей боль­шое количество клеточного детрита, воспалительных элементов, белков и т. д. В последующие же дни реологические свойства мокроты улучшаются, достовер­но увеличивается ее количество, снижается вязкость и адгезия (обычно к 4-му дню применения отхаркивающих лекарственных средств), что указывает на правиль­ность выбора препарата, а к 6-8-м суткам лечения происходит стабилизация кли­нического эффекта. При применении муколитиков уровень адгезии снижается на 40-50%.

Source: textarchive.ru